Một miền là một khu vực (mô-đun) có cấu trúc cụ thể và chức năng độc lập trong một đại phân tử sinh học (chủ yếu được gọi là protein).
Bromodomains (BD) là các miền protein bao gồm khoảng 110 dư lượng axit amin nhận ra sự acetyl hóa đuôi của histones (thành phần protein chính của chromatin, cùng tạo thành cấu trúc nucleosome với DNA). Một dư lượng đặc biệt liên kết với nó. Acetyl hóa histone là điều kiện tiên quyết để kích hoạt phiên mã và biểu hiện gen. Do đó, protein bromodomain có thể kiểm soát phiên mã và đóng vai trò quan trọng trong biểu sinh học trong vai trò của "Reader".
Tên miền bromodomain (BD) được đặt tên cho phát hiện ban đầu của nó trong gen Drosophila Brahma / brm và không liên quan đến nguyên tố hóa học bromine. BD là một chuỗi protein được bảo tồn được tìm thấy trong tất cả các sinh vật nhân chuẩn. Proteome của con người chứa tổng cộng 61 BD được phân phối trong số 46 protein.
BD có tiềm năng liên kết phân tử nhỏ và khả năng hoạt động thử nghiệm tốt, và có một lượng lớn bằng chứng cho thấy rối loạn chức năng của protein BD có liên quan đến các bệnh ung thư, bệnh viêm nhiễm, nhiễm virus và tương tự. Trong và ngoài nước, thành công lớn đã đạt được khi phát hiện ra các chất ức chế BD phân tử nhỏ (BDi) có đặc tính thuốc tốt (như tính thấm của tế bào). Những phân tử nhỏ này ngăn chặn sự ràng buộc của BD với các mục tiêu di động. Phát hiện sớm BDi dựa trên sàng lọc kiểu hình dựa trên tế bào và hiện tập trung nhiều hơn vào các phương pháp phát hiện phối tử dựa trên mảnh.
Từ quan điểm hóa học và cấu trúc, thuốc BDi rất hấp dẫn. Ít nhất 24 BDi đã tham gia các thử nghiệm lâm sàng cho các chỉ định như ung thư, tiểu đường loại 2, bệnh tim mạch và bệnh động mạch vành và lĩnh vực này cũng đã xuất hiện trong thập kỷ qua. Hầu hết các loại thuốc chỉ đạt đến giai đoạn lâm sàng sớm, trong nước. Không có loại thuốc này trên thị trường. Đối với các công ty phát triển thuốc tân tiến trong nước, miền bromine (BD) là một mục tiêu lý tưởng để triển khai thuốc sáng tạo.
BET là một lớp rất quan trọng trong BD, được gọi là bromodomain và extradomain cuối. Nó được đặc trưng bởi hai bromodomain được bảo tồn (BDI và BDII) tại điểm cuối N và một miền ET (ngoài trái đất) tại điểm cuối C. Gia đình bao gồm bốn thành viên, BRD2, BRD3, BRD4 và BRDT. Trong giai đoạn đầu của nghiên cứu tế bào, các chất ức chế BET (BETi) đã cho thấy tác dụng sinh học sâu sắc.
Với hoạt động tiền lâm sàng của BETi và các liên kết của nó với các mạng lưới điều hòa sao chép ung thư quan trọng, một số thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện, nhắm vào các chỉ định ung thư. Những người khổng lồ bao gồm MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ, v.v ... đã bắt đầu bố trí. Xem bảng dưới đây.
BETi trong giai đoạn lâm sàng là mô phỏng của lysine acetylated và bộ xương dị vòng trong cấu trúc chiếm túi của BD. Nhiều ứng cử viên ma túy có cấu trúc giống azaindole / diazepine, bao gồm MK-8628 hoặc OTX-015 (Merck và Oncoethix), CPI-0610 (ConstnamePharma), GSK525762 (GSK) và RO6870810 (Roche), trong khi các hợp chất khác là một hợp chất khác cấu trúc đa dạng. Một thế hệ mới của BETi chọn lọc nhắm mục tiêu BDI hoặc BDII và được dung nạp tốt hơn.
Các bromodomain BDII được bảo tồn cao trong số các thành viên gia đình BET (> 70% tương đồng). Một BETi chọn lọc đại diện là ABBV-744 của Abbott, đây là một chất ức chế BDII thế hệ thứ hai có tính chọn lọc. So với BETi thế hệ đầu tiên với khả năng sinh khả dụng và khả năng chịu đựng được cải thiện, hiện tại nó đang trong giai đoạn thử nghiệm giai đoạn I về khối u rắn và ung thư máu. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng ABBV-744 có hiệu quả ở liều thấp hơn MTD, trong khi BETi không chọn lọc có hiệu quả ở liều gần với MTD.
BPI-23314 là một phân tử nhỏ BETi mạnh mẽ, có tính chọn lọc cao được phê duyệt cho các thử nghiệm lâm sàng các khối u huyết học ác tính (AML, NHL và MM) vào đầu năm nay.
Trong giai đoạn I lâm sàng (n = 64) với CPI-0610 cho u lympho tái phát hoặc khúc xạ, các TEAE phổ biến nhất là giảm tiểu cầu, mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn và thiếu máu. Tuy nhiên, giảm tiểu cầu có thể đảo ngược và không có tác dụng tích lũy. Năm bệnh nhân đạt OR, bao gồm 2 CR và 3 PR, và 5 bệnh nhân đã kéo dài SD (> 6 tháng), cho thấy CPI-0610 được dung nạp tốt và hoạt động lâm sàng trong ung thư hạch tiến triển.
BETi có thể ngăn chặn sự sản xuất đại thực bào của các cytokine và sốc nhiễm trùng ngược ở chuột. Các nghiên cứu sâu hơn đã báo cáo hoạt động chống viêm rộng rãi của các loại BETis khác nhau. Ngoài các bệnh viêm nhiễm, BETi cũng đảo ngược tổn thương tim ở chuột suy tim bằng cách điều chỉnh các quá trình sao chép tế bào cơ tim, và do đó có khả năng sử dụng rộng rãi trong các bệnh viêm.
Ap.usopol (còn được gọi là RVX-208 / RVX-000222) được phát triển bởi Resverlogix, Canada. Năm 2017, Hai Purui đã tăng đầu tư vào Resverlogix khoảng 460 triệu RMB và có được giấy phép thị trường độc quyền cho sản phẩm được cấp bằng sáng chế RVX-208 tại Trung Quốc, Hồng Kông, Ma Cao và Đài Loan.
Thuốc hiện đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao, với điểm cuối chính là giảm các tác dụng phụ nghiêm trọng về tim mạch.
Trong giai đoạn II, RVX-208 làm giảm sự phong phú của các chất trung gian gây viêm mạch máu khác nhau trong huyết tương của bệnh nhân mắc bệnh tim mạch, bao gồm các phân tử bám dính, cytokine và metallicoproteinase, do đó có khả năng làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch.
Các nghiên cứu lâm sàng tiền lâm sàng và sớm đã chỉ ra rằng RVX-208 có tác dụng có lợi đối với nồng độ apolipoprotein và HDL, chuyển hóa glucose, vận chuyển cholesterol, viêm mạch máu, đông máu và bổ sung thác. Mặc dù các BETi khác cũng có một số tác dụng dược lý tương tự, sự đa dạng của hành động RVX-208 đã không được quan sát thấy trong các BETi khác. Ngược lại, RVX-208 có tác động ít nhất đến các mạng sao chép ung thư chủ chốt nhắm mục tiêu BETi khác.
Với mối liên hệ chặt chẽ với bệnh tật, các mục tiêu không phải là BETBD hứa hẹn nhất là các hệ số hợp nhất phiên mã CREBBP và EP300. Sự kết hợp của CREBBP và EP300 với bệnh ung thư và các bệnh khác đã được chứng minh bằng di truyền chuột và các thí nghiệm giải trình tự khối u ở người.
Ức chế chọn lọc các bromodomains của CREBBP và EP300 tạo ra các hiệu ứng sao chép và chống tăng sinh hạn chế. Hoạt động thấp hơn của CREBBP và EP300BDi so với BETi thực sự có thể có lợi cho sự phát triển lâm sàng, góp phần tăng khả năng chịu đựng và xác định bệnh nhân dứt khoát. Nhóm này có lợi cho hiệu quả trong thực hành lâm sàng sớm. CellCentric đã bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I / IIa để nghiên cứu vai trò của CCS1477 trong ung thư tuyến tiền liệt di căn và các khối u rắn khác, làm cho CREBBPEP300 trở thành mục tiêu BD có thể tiếp cận lâm sàng thứ hai. Độ chọn lọc của CCS1477 cho CREBBP và EP300 gấp 170 lần so với BRD4.
Nó đã được báo cáo trong tài liệu rằng một số chất ức chế kinase cũng có một miền BD.
LY294002 là một chất ức chế PI3K chọn lọc và có thể đảo ngược (IC50 500nM ~ 973nM), đồng thời ức chế các miền BRD2, BRD3 và BRD4 của protein BET (IC50 1-2μM).
Prodrug SF1126 của LY294002 đã được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I, và các thí nghiệm dược lý cho thấy nó làm giảm phospho-S6 kinase và giảm khối u. Các thử nghiệm lâm sàng đang khám phá việc sử dụng một liều SF1126 duy nhất trong nhiều loại khối u rắn. Ngoài ra, chất ức chế đa kinase sorafenib có hiệu quả khi kết hợp với SF1126 trong mô hình động vật tiền lâm sàng của ung thư biểu mô tế bào gan, hỗ trợ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II theo kế hoạch.
