Jie Hong, Haoyan Chen và Ruixin Liu từ Đại học Giao thông Thượng Hải đã công bố một bài báo nghiên cứu có tiêu đề "Sự gián đoạn quá trình chuyển hóa sphingolipid do CerS6-trung gian do thiếu hụt FTO làm trầm trọng thêm bệnh viêm loét đại tràng" trực tuyến trên Gut. Nghiên cứu phát hiện ra rằng sự thiếu hụt FTO làm trầm trọng thêm bệnh viêm loét đại tràng bằng cách phá vỡ quá trình chuyển hóa sphingolipid do CerS6-trung gian. Nghiên cứu phát hiện ra rằng sự điều hòa giảm FTO ở cả nhóm bệnh nhân UC bên trong và bên ngoài. Điều trị DSS dẫn đến rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột, tăng sự thâm nhiễm của các đại thực bào gây viêm và tăng cường sự biệt hóa của các tế bào Th17 ở chuột Ftoflox/ flox; Villin-cre.
Thiếu hụt FTO dẫn đến tăng m6 A sửa đổi của CerS6, gen mã hóa ceramide synthetase, và giảm độ ổn định của mRNA, dẫn đến giảm điều hòa CerS6 và tích tụ S1P trong IEC. Sau đó, tiết S1P bởi IEC kích hoạt tiết protein amyloid A huyết thanh 1/3 bởi các đại thực bào tiền viêm, cuối cùng gây ra sự biệt hóa tế bào Th17. Ngoài ra, thông qua phân tích tin sinh học và xác nhận thực nghiệm, các tác giả phát hiện ra rằng bệnh nhân UC có biểu hiện FTO thấp hơn có thể đáp ứng tốt hơn với điều trị vedolizumab. Tóm lại, điều hòa giảm FTO thúc đẩy UC bằng cách làm giảm biểu hiện CerS6, dẫn đến tăng tích tụ S1P trong IEC và làm trầm trọng thêm bệnh viêm đại tràng thông qua cơ chế phụ thuộc vào m6A. Biểu hiện FTO thấp hơn ở bệnh nhân UC có thể tăng cường đáp ứng của họ với điều trị vedolizumab.
Bệnh viêm ruột (IBD) là một nhóm các bệnh viêm mãn tính không rõ nguyên nhân, bao gồm viêm loét đại tràng (UC) và bệnh Crohn (CD). Bệnh nhân bị UC có nguy cơ mắc ung thư đại tràng cao hơn. Sự phát triển của UC chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, bao gồm tính nhạy cảm về mặt di truyền của một cá nhân, các yếu tố môi trường và điều hòa biểu sinh. Các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh vai trò quan trọng của điều hòa biểu sinh trong quá trình sinh bệnh của UC.
m6 A là một biến đổi biểu sinh phân bố rộng rãi và phong phú của mRNA đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm phản ứng sốc nhiệt, biệt hóa tế bào và chuyển hóa RNA. Biến đổi m6 A của mRNA được xúc tác bởi phức hợp methyltransferase, bao gồm ba yếu tố phiên mã chính: methyltransferase-like 3 (METTL3), METTL14 và protein liên kết với khối u Wilms 1- (WTAP). Biến đổi này được loại bỏ bởi hai enzyme khử methyl: protein liên quan đến khối lượng chất béo và béo phì (FTO) và đồng đẳng AlkB 5 (ALKBH5). Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng biến đổi m6 A có liên quan đến sinh bệnh học của UC. Cụ thể, việc hạ gục METTL14 trong tế bào T dẫn đến rối loạn điều hòa tế bào Treg và viêm đại tràng tự phát. Ngoài ra, việc Foxp3- làm trung gian xóa METTL3 trong tế bào Treg làm tăng phản ứng Th1 và Th17. Tuy nhiên, vai trò của các thành viên biến đổi m6 A khác trong quá trình tiến triển của UC vẫn chưa được biết rõ.
Sơ đồ mô hình cơ chế (Hình từ Ruột)
Ceramide synthetase 6 (CerS6) được biểu hiện nhiều trong ruột và hệ thống miễn dịch và là một loại enzyme ưu tiên sản xuất C16 -ceramides. Chuột thiếu CerS6- trong các mô hình bệnh khác nhau biểu hiện các kiểu bệnh lý khác nhau. Một mặt, thiếu CerS6 làm trầm trọng thêm bệnh viêm não tủy tự miễn (EAE) thực nghiệm ở chuột và mặt khác, thiếu CerS6 làm giảm sự thâm nhiễm của đại thực bào trong mô hình béo phì do chế độ ăn. Quá trình chuyển hóa sphingolipid đã được chứng minh là có vai trò trong bệnh viêm đại tràng và lipid sphingosine-1-phosphate (S1P) hoạt tính sinh học đang nổi lên như một mục tiêu điều trị mới.
Nhìn chung, nồng độ S1P được điều chỉnh bởi hoạt động của hai enzyme (Sphk1 và Sphk2), xúc tác quá trình phosphoryl hóa sphingomyelin hoặc bằng cách kiểm soát lượng sphingomyelin Trong họ ceramide synthase (CerS1-6), người ta đã báo cáo rằng Cers2 và Cers6 điều chỉnh nồng độ sphingomyelin trong não, tế bào cơ trơn dạ dày già và trong nồng độ sphingomyelin ở đại tràng do dextran sulfat natri (DSS) gây viêm. Tuy nhiên, liệu sửa đổi m6 A có ảnh hưởng đến cân bằng ceramide và S1P hay không vẫn chưa được biết.
Nghiên cứu này đã xem xét sự tham gia của sửa đổi m6 A ở bệnh nhân UC và xác định vai trò bảo vệ của FTO, có ý nghĩa quan trọng về mặt sinh học, cơ học và lâm sàng đối với UC. Các tác giả đã nghiên cứu vai trò của sửa đổi m6 A do FTO làm trung gian trong quá trình ổn định biểu sinh của CerS6, một enzyme thiết yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa sphingolipid, nhấn mạnh vai trò quan trọng của các sửa đổi ecto-transcriptome m6 A trong quá trình chuyển hóa UC và sphingolipid. Nghiên cứu này có ý nghĩa thực tế đối với việc quản lý lâm sàng bệnh nhân UC và có tiềm năng cung cấp các phương pháp tiếp cận mới và sáng tạo cho các thử nghiệm lâm sàng. Đánh giá mức độ biểu hiện FTO và mức độ chuyển hóa sphingolipid là điều cần thiết để quản lý hiệu quả bệnh nhân UC bằng cách sử dụng các chất sinh học và chất điều biến S1PR.
