Thuốc miễn dịch trị liệu ung thư được gọi là chất ức chế PD-1 được sử dụng rộng rãi để kích thích hệ thống miễn dịch chống lại ung thư, nhưng nhiều bệnh nhân không đáp ứng với các loại thuốc này hoặc phát triển tình trạng kháng thuốc. Một ứng cử viên thuốc phân tử nhỏ mới có tên ABBV-CLS-484 đang được thử nghiệm trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu nhằm mục đích cải thiện phản ứng của bệnh nhân đối với các liệu pháp miễn dịch như vậy.
Hiện nay, trong một nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu từ Viện Broad, AbbVie và Calico Life Sciences báo cáo rằng loại thuốc phân tử nhỏ ABBV-CLS-484 làm chậm sự phát triển của khối u và cải thiện khả năng sống sót ở chuột thí nghiệm thông qua hai cơ chế khác nhau - khiến khối u nhạy cảm hơn với sự tấn công của hệ miễn dịch và thúc đẩy hoạt động của các tế bào miễn dịch. Các phát hiện đã được công bố trực tuyến vào ngày 4 tháng 10 năm 2023 trên tạp chí Nature với tiêu đề "Chất ức chế PTPN2/PTPN1 ABBV-CLS-484 giải phóng khả năng miễn dịch chống khối u mạnh mẽ".
Phân tử này hoạt động bằng cách ngăn chặn các protein PTPN2 và PTPN1, thường ngăn chặn khả năng cảm nhận tín hiệu kích hoạt tế bào miễn dịch của tế bào. Các tác giả này phát hiện ra rằng bằng cách ức chế PTPN2/N1, phân tử này biến các tế bào miễn dịch được gọi là tế bào T và tế bào NK thành những tế bào tiêu diệt tế bào khối u hiệu quả hơn, đồng thời cũng khiến các tế bào khối u dễ bị tấn công hơn. Việc ngăn chặn PTPN2/N1 cũng giúp giảm tình trạng kiệt sức của tế bào T, đây là một loại rối loạn chức năng tế bào T được cho là gốc rễ của tình trạng kháng thuốc đối với một số liệu pháp miễn dịch ung thư.
Phân tử này hoạt động bằng cách ngăn chặn các protein PTPN2 và PTPN1, thường ngăn chặn khả năng cảm nhận tín hiệu kích hoạt tế bào miễn dịch của tế bào. Các tác giả này phát hiện ra rằng bằng cách ức chế PTPN2/N1, phân tử này biến các tế bào miễn dịch được gọi là tế bào T và tế bào NK thành những tế bào tiêu diệt tế bào khối u hiệu quả hơn, đồng thời cũng khiến các tế bào khối u dễ bị tấn công hơn. Việc ngăn chặn PTPN2/N1 cũng giúp giảm tình trạng kiệt sức của tế bào T, đây là một loại rối loạn chức năng tế bào T được cho là gốc rễ của tình trạng kháng thuốc đối với một số liệu pháp miễn dịch ung thư.
Cơ chế hoạt động kép của phân tử - nhắm vào cả tế bào khối u và tế bào miễn dịch - là duy nhất so với các liệu pháp miễn dịch ung thư khác, bao gồm thuốc điều trị PD-1, mà các tác giả này tin rằng có thể giải thích tại sao phân tử này lại hiệu quả đến vậy ở mô hình động vật và thậm chí có thể không cần phải sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác, chẳng hạn như liệu pháp chống PD-1.
AbbVie và Calico Life Sciences đã phát hiện ra phân tử này, được gọi là ABBV-CLS-484, vào năm 2017, sau khi các nhà nghiên cứu từ Công cụ khám phá miễn dịch trị liệu khối u (TIDE) của Viện Broad phát hiện ra rằng gen PTPN2 là một mục tiêu miễn dịch trị liệu ung thư đầy hứa hẹn (Nature, 2017, doi:10.1038/nature23270). Các công ty hiện đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 1 đối với phân tử này và một phân tử liên quan khác có tên là ABBV-CLS-579, cũng do họ phát triển.
Tiến sĩ Robert Manguso của Viện Broad, đồng tác giả liên hệ của bài báo, cho biết: "Đây là cơ hội chưa từng có để đánh giá cách phản ứng miễn dịch hoạt động. Khả năng khám phá sâu hơn con đường truyền tín hiệu này trong các nghiên cứu lâm sàng thực sự quan trọng".
Manguso và Kathleen Yates đồng lãnh đạo chương trình TIDE tại Viện Broad, sử dụng màn hình CRISPR và các công cụ khác để xác định một cách có hệ thống các gen như PTPN2 ở động vật mà ung thư sử dụng để trốn tránh liệu pháp miễn dịch. Nhà khoa học nghiên cứu cao cấp của TIDE Hakimeh Ebrahimi-Nik và Christina Baumgartner của AbbVie, nhà khoa học nghiên cứu chính cao cấp tại AbbVie, là đồng tác giả đầu tiên của bài báo. Ngoài Manguso và Yates, Jennifer Frost, một nhà nghiên cứu của AbbVie, và Philip Kym, phó chủ tịch hóa học dược phẩm toàn cầu tại AbbVie, đã đồng lãnh đạo nghiên cứu này với sự hợp tác của các nhà khoa học tại Calico Life Sciences.
Yates cho biết, "Tôi vẫn thấy ngạc nhiên khi chúng tôi đã đi từ việc phát hiện ra mục tiêu vào năm 2017 đến việc bắt đầu thử nghiệm thuốc trên bệnh nhân vào năm 2020. Tận dụng các mối quan hệ đối tác, nguồn lực, công nghệ như CRISPR và khả năng hóa học dược phẩm của AbbVie - tất cả các yếu tố này kết hợp lại với nhau và tạo cảm giác như đang nhấn nút tua nhanh".
Khám phá chất ức chế vị trí hoạt động PTPN2/N1 ABBV-CLS-484.
Hình ảnh từ Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Hình ảnh từ Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Baumgartner cho biết: "Khám phá ra một cơ chế có khả năng thay đổi cuộc sống của con người là một trong những phần thú vị và bổ ích nhất của một nhà khoa học khám phá thuốc". Chúng tôi làm việc mỗi ngày với tinh thần cấp bách và tận tụy vì chúng tôi biết rằng bệnh nhân đang chờ đợi chúng tôi. Bằng cách hợp tác với các đối tác của chúng tôi tại Calico Life Sciences và Viện Broad, chúng tôi có thể nhanh chóng khám phá, mô tả đặc điểm và phát triển các phân tử sáng tạo này".
Kym nói thêm, "Việc xác định các loại thuốc phân tử nhỏ có thể dùng qua đường uống nhắm vào vị trí hoạt động của các chất tương tự phosphatase là một thách thức lớn. Thật vậy, những nỗ lực trước đây của ngành dược phẩm nhằm phát triển các chất ức chế nhắm vào vị trí hoạt động của các phosphatase đều không thành công và do đó, nó được công nhận rộng rãi là một loại mục tiêu 'không thể dùng thuốc'. Do đó, thật thú vị khi thấy sự hợp tác này thành công trong việc ra mắt ứng cử viên lâm sàng đầu tiên trong lớp này."
Marcia Paddock, đồng tác giả của bài báo và là người đứng đầu bộ phận phát triển mục tiêu mới trong lĩnh vực ung thư tại Calico Life Sciences, cho biết: "Sự hợp tác ba bên giữa Calico Life Sciences, Viện Broad và AbbVie chứng minh rằng những đặc điểm tốt nhất của học viện kết hợp với những đặc điểm tốt nhất của ngành công nghiệp có thể đẩy nhanh tiến bộ khoa học - trong trường hợp này, chuyển những khám phá ban đầu về mục tiêu và sinh học thành các hợp chất lâm sàng, chất ức chế đầu tiên được biết đến của vị trí hoạt động của phosphatase".
Kiểm soát ung thư
Năm 2017, trong một thí nghiệm sau này trở thành cơ sở cho TIDE, Manguso và các nhà nghiên cứu bao gồm W. Nicholas Haining (lúc đó làm việc tại Viện Ung thư Dana-Farber, hiện làm việc tại Arsenal Bio) đã sàng lọc một cách có hệ thống gần 2.400 gen ung thư ở chuột, tìm kiếm các gen khiến khối u ác tính nhạy cảm hơn hoặc ít nhạy cảm hơn với chất ức chế PD-1 chất ức chế PD-1. Họ nhắm vào gen PTPN2 và phát hiện ra rằng việc loại bỏ gen này khiến các tế bào khối u nhạy cảm hơn với liệu pháp chống PD-1.
Nhưng Manguso và Yates có một lý do khác để hy vọng: PTPN2 được biểu hiện nhiều trong tế bào T và các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc loại bỏ nó có thể giúp kích hoạt các tế bào đó, do đó cải thiện khả năng kiểm soát khối u của chúng, ức chế tín hiệu trong một con đường miễn dịch quan trọng gọi là JAK-STAT.
Tuy nhiên, vì các phosphatase này tích điện mạnh nên các công ty dược phẩm đã phải vật lộn để tạo ra chất ức chế liên kết với vị trí hoạt động của phosphatase. Điều này có nghĩa là các loại thuốc liên kết với chúng cũng phải tích điện mạnh, khiến chúng khó có thể đi qua màng tế bào và đi vào tế bào.
Manguso cho biết: "Có bằng chứng trong tài liệu cho thấy điều này sẽ rất khó khăn, nhưng AbbVie đã giải quyết vấn đề này một cách rất dũng cảm". Văn hóa lạc quan này rất quan trọng đối với thành công cuối cùng của dự án".
Các nhà khoa học của AbbVie đã thành công trong việc thiết kế một phân tử nhỏ có tên là ABBV-CLS-484 xâm nhập vào tế bào và liên kết với các phosphatase PTPN2 và PTPN1. Các khối u ở động vật được điều trị bằng phân tử này phát triển chậm hơn và sống lâu hơn so với động vật không được điều trị, cho thấy ABBV-CLS-484, không giống như nhiều liệu pháp miễn dịch mới nổi khác, có thể tự hoạt động.
Các tác giả này cũng phát hiện ra rằng những con chuột được điều trị bằng cả phân tử và thuốc chống PD-1 đều có lợi ích lớn hơn, cho thấy phân tử này có thể được sử dụng kết hợp với các liệu pháp miễn dịch khác ở bệnh nhân.
Hiệu quả hài hòa
Dưới sự chỉ đạo của Ebrahimi-Nik thuộc Viện Broad và Baumgartner thuộc AbbVie, những tác giả này, cùng với các nhà khoa học tại Calico, đã khám phá ra cơ chế hoạt động của loại thuốc phân tử nhỏ, có thể giải thích tại sao nó lại hiệu quả như vậy ở động vật thí nghiệm. Họ phát hiện ra rằng việc ức chế PTPN2 và PTPN1 trong các tế bào khối u khiến các tế bào này dễ bị ảnh hưởng hơn bởi một số tín hiệu tiêu diệt tế bào do các tế bào miễn dịch tạo ra, đồng thời cũng khiến các tế bào NK và T chống ung thư hoạt động mạnh hơn trong các khối u ở động vật và mẫu máu người.
Ngoài ra, ABBV-CLS-484 dường như làm giảm sự suy kiệt của tế bào T. Các tế bào T được xử lý bằng phân tử này vẫn hoạt động và phân chia, giúp kiểm soát sự phát triển của ung thư ngay cả trong những tình huống mà tế bào T thường gặp khó khăn khi thực hiện nhiệm vụ của mình, chẳng hạn như trong các khối u mà sự thâm nhiễm tế bào miễn dịch không rõ ràng hoặc đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể.
Các tác giả này phát hiện ra rằng ABBV-CLS-484 dẫn đến sự gia tăng tín hiệu JAK-STAT, có thể giúp duy trì hoạt động của tế bào T và ngăn ngừa chúng bị suy yếu. Ebrahimi-Nik cho biết tác dụng mạnh này đối với tế bào T chưa được quan sát thấy trong các liệu pháp miễn dịch khác, bao gồm cả thuốc chống PD-1.
Bà cho biết, "Khi chúng tôi điều trị cho động vật bằng chất ức chế phân tử nhỏ, chúng tôi quan sát thấy các quần thể tế bào T CD8+ cụ thể trong khối u hoạt động mạnh hơn - chúng hiệu quả hơn, sinh sôi nhiều hơn và ít bị suy giảm hơn. Chúng tôi rất ấn tượng với điều này."
Các nhà nghiên cứu của TIDE hiện đang làm việc với các nhà khoa học từ AbbVie, Calico Life Sciences và các nhóm khác để thiết kế giai đoạn thử nghiệm lâm sàng mới và xác định các dấu hiệu phản ứng của bệnh nhân với ABBV-CLS-484.
Yates cho biết, "Việc loại bỏ sự ức chế tín hiệu JAK-STAT trong các tế bào T này khiến chúng trở thành những chiến binh tuyến đầu cực kỳ hiệu quả, đồng thời cũng làm giảm đáng kể tình trạng kiệt sức của tế bào T. Theo hiểu biết của chúng tôi, điều này chưa từng được quan sát thấy trước đây với liệu pháp miễn dịch phân tử nhỏ. Chúng tôi rất mong muốn tìm hiểu cách thức điều này sẽ cải thiện phản ứng của bệnh nhân."
