Công ty TNHH Công nghệ sinh hóa Hàng Châu Jecilà một doanh nghiệp vật lý và hóa học chủ yếu dựa trên ngành dược phẩm và hóa chất. Công ty đã được thành lập từ lâu. Nó nằm ở quận Thượng Thành, một vùng đất quý giá về phong thủy ở Hàng Châu, tỉnh Chiết Giang. Nó đẹp và giàu có, với những con người ưu tú, giao thông thuận tiện và phát triển kinh tế.
Các bằng cấp và chứng chỉ hóa học khác nhau của công ty chúng tôi đã hoàn chỉnh, có nhiều loại dược phẩm trung gian và hóa chất tiền chất, và hầu hết các bằng cấp kinh doanh hàng hóa nguy hiểm thông thường, đồng thời có trình độ xuất nhập khẩu hoàn chỉnh, sản phẩm của công ty được bán trên toàn thế giới và Đại diện cho việc xuất nhập khẩu các sản phẩm khác nhau như hóa chất độc hại.
Công ty chủ yếu kinh doanh bán buôn, bán lẻ, sản phẩm sinh học, dược phẩm trung gian, thiết bị y tế hạng nhất, sản phẩm dầu mỏ, sản phẩm cao su, sản phẩm nhựa, thuốc thử sinh học, thuốc thử và vật tư xét nghiệm sinh hóa, thuốc thử hóa học; hoạt động dược phẩm (hoạt động với giấy phép hợp lệ) Xuất nhập khẩu hàng hóa và công nghệ (trừ các dự án bị cấm theo luật pháp và quy định hành chính quốc gia và pháp luật và quy định hành chính quy định rằng các dự án hạn chế hoạt động chỉ được phép hoạt động sau khi có giấy phép). (Các dự án phải phê duyệt theo quy định của pháp luật có thể được vận hành sau khi được các cơ quan liên quan phê duyệt)
Các bằng cấp và chứng chỉ hóa học khác nhau của công ty chúng tôi đã hoàn chỉnh, có nhiều loại dược phẩm trung gian và hóa chất tiền chất, và hầu hết các bằng cấp kinh doanh hàng hóa nguy hiểm thông thường, đồng thời có trình độ xuất nhập khẩu hoàn chỉnh, sản phẩm của công ty được bán trên toàn thế giới và Đại diện cho việc xuất nhập khẩu các sản phẩm khác nhau như hóa chất độc hại.
Công ty chủ yếu kinh doanh bán buôn, bán lẻ, sản phẩm sinh học, dược phẩm trung gian, thiết bị y tế hạng nhất, sản phẩm dầu mỏ, sản phẩm cao su, sản phẩm nhựa, thuốc thử sinh học, thuốc thử và vật tư xét nghiệm sinh hóa, thuốc thử hóa học; hoạt động dược phẩm (hoạt động với giấy phép hợp lệ) Xuất nhập khẩu hàng hóa và công nghệ (trừ các dự án bị cấm theo luật pháp và quy định hành chính quốc gia và pháp luật và quy định hành chính quy định rằng các dự án hạn chế hoạt động chỉ được phép hoạt động sau khi có giấy phép). (Các dự án phải phê duyệt theo quy định của pháp luật có thể được vận hành sau khi được các cơ quan liên quan phê duyệt)
Ở Trung Quốc, chúng tôi có một đội ngũ R&D cộng tác mạnh mẽ, làm việc chuyên sâu với các viện nghiên cứu thuốc mới và nhiều nhà máy chế biến tùy chỉnh. Chúng tôi có các kênh bán hàng nội địa rất tốt và có mối quan hệ-lâu dài với các công ty trong nước, bao gồm ứng dụng sản phẩm, chuyển giao công nghệ, cung cấp sản phẩm, gia công theo yêu cầu và đại lý độc quyền cho nhiều sản phẩm ở nhiều khu vực. Ngoài ra, chúng tôi còn cung cấp dịch vụ tư vấn chứng nhận hệ thống quản lý chất lượng nhà máy.
Trên bình diện quốc tế, chúng tôi có quan hệ thương mại lâu dài-với Ấn Độ, Đông Nam Á, Hàn Quốc, Nhật Bản và các thị trường khác, đồng thời cung cấp sản phẩm trong toàn bộ quá trình tiếp thị và dịch vụ bán hàng. Đồng thời, chúng tôi còn cung cấp dịch vụ đăng ký sản phẩm, tư vấn và mở rộng kênh bán hàng cho các công ty nước ngoài tại thị trường Trung Quốc.
Flavonoid từ lâu đã là nguồn phổ biến cho nghiên cứu và phát triển thuốc mới. Nhưng có bao nhiêu hợp chất flavonoid thực sự đã được sử dụng thành thuốc được phê duyệt?
Một nhóm thuộc chuyên ngành Y học cổ truyền Trung Quốc về biển tại Đại học Y học cổ truyền Trung Quốc Sơn Đông, phối hợp với nhóm nghiên cứu do Giáo sư Zhang Peichen dẫn đầu tại Viện Dược liệu, Viện Khoa học Y tế Trung Quốc và nhà cung cấp dịch vụ dữ liệu lớn về dược phẩm YAOZHI.com, đã tiến hành một nghiên cứu tích hợp và khai thác dữ liệu có hệ thống. Lần đầu tiên, họ xem xét toàn diện tiến trình toàn cầu trong việc phát triển thuốc flavonoid. Nghiên cứu có tựa đề"Phát triển lâm sàng và phân tích tin học về thuốc flavonoid tự nhiên và bán tổng hợp: một đánh giá quan trọng", đã được đăng trên tạp chíTạp chí nghiên cứu nâng cao.
Điều đáng chú ý là, tính đến thời điểm thu thập dữ liệu, bài viết đã được trích dẫn 35 lần và được chọn là bài viết mới của ESI (Chỉ số khoa học thiết yếu) Top 1% bài viết được trích dẫn nhiều nhất trên toàn thế giới. Phần sau đây giới thiệu một phần nội dung nghiên cứu; toàn văn có thể được truy cập bằng cách nhấp vào "Đọc bài viết gốc" ở cuối văn bản.
Flavonoid là một loại chất chuyển hóa thứ cấp thực vật xuất hiện tự nhiên với các hoạt động sinh học quan trọng, phân bố rộng rãi trong giới thực vật. Thuật ngữ "flavonoid" được đề xuất lần đầu tiên vào năm 1947, ban đầu chủ yếu đề cập đến flavonoid và các chất tương tự cấu trúc của chúng với đơn vị C6-C3 (tức là bộ xương 2-phenylchromone).
Kể từ năm 1952, định nghĩa này đã được mở rộng để bao gồm tất cả các hợp chất có khung "C6–C3–C6" cơ bản, bao gồm hai vòng benzen (vòng A và vòng B) được nối với nhau bằng một dị vòng chứa oxy -(thường là vòng pyran, tức là vòng C), tổng cộng có 15 nguyên tử cacbon.
Dựa trên sự khác biệt về mức độ oxy hóa và trạng thái bão hòa của vòng C, cũng như vị trí của vòng B gắn vào vòng C, flavonoid có thể được phân loại thành 14 loại cấu trúc cơ bản: flavon, flavonol, dihydroflavone, dihydroflavonol, isoflavone, rotenoid, pterocarpans, anthocyanidin, flavanoid, chalcones, dihydrochalcones, aurones, homoisoflavonoid và xanthones (Hình 1).
Do cấu trúc hóa học đa dạng và các hoạt động dược lý quan trọng (ví dụ: chất chống oxy hóa, chống{2}}viêm, bảo vệ tim mạch), flavonoid từ lâu đã là nguồn tự nhiên quan trọng để khám phá thuốc ở giai đoạn đầu. Cho đến nay, tổng số hợp chất flavonoid được xác định và báo cáo đã vượt quá 10 nghìn và một số lượng đáng kể các cấu trúc mới tiếp tục được phát hiện và báo cáo mỗi năm.
Hình 1 14 loại khung cơ bản của hợp chất flavonoid tự nhiên
Mặc dù có số lượng lớn-các bài đánh giá chất lượng cao được công bố trong ba thập kỷ qua (1986–2022) mô tả một cách có hệ thống các tác dụng và cơ chế điều trị tiềm ẩn của các phân tử flavonoid trong các bệnh khác nhau ở người, vẫn còn thiếu một bức tranh rõ ràng về chính xác có bao nhiêu dẫn xuất flavonoid đã phát triển thành công đến trạng thái thuốc ứng cử viên và được đưa vào ứng dụng lâm sàng trên toàn cầu.
Các phương pháp nghiên cứu cụ thể của nghiên cứu này như sau: Đầu tiên, các tác giả sử dụng chức năng "vẽ và truy xuất cấu trúc hóa học" của cơ sở dữ liệu PubChem, sử dụng 14 khung flavonoid cơ bản (Hình 1) làm mẫu để tiến hành tìm kiếm có hệ thống dựa trên cấu trúc. Sau khi loại bỏ trùng lặp, hơn 400.000 bản ghi hợp chất flavonoid đã được trích xuất.
Thứ hai, các tác giả đã sử dụng số nhận dạng chính của các hợp chất này-bao gồm Số đăng ký dịch vụ tóm tắt hóa học (CAS), Tên không độc quyền quốc tế (INN) và Tên thuốc được Trung Quốc phê duyệt (CADN)-làm cụm từ tìm kiếm, nhập chúng vào Hệ thống phân tích thuốc toàn cầu YAOZHI (https://db.yaozh.com/) để theo dõi toàn diện thông tin trạng thái phát triển thuốc liên quan của chúng (chẳng hạn như nghiên cứu tiền lâm sàng, giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, trạng thái tiếp thị, v.v.).
Sau đó, để đảm bảo tính chính xác và đầy đủ của dữ liệu, các kết quả truy xuất sơ bộ đã được xác thực chéo và bổ sung một cách cẩn thận-với thông tin từ nhiều cơ sở dữ liệu và nền tảng đáng tin cậy, bao gồm cả ClinicTrials.gov (cơ quan đăng ký thử nghiệm lâm sàng), AdisInsight (cơ sở dữ liệu thông tin R&D dược phẩm) và Google Scholar (công cụ tìm kiếm học thuật). Việc xác minh bao gồm thông tin cốt lõi như tên chính xác của các hợp chất, số CAS, mã phân loại Hóa chất trị liệu giải phẫu (ATC), chỉ định mục tiêu và các tổ chức hoặc công ty khởi tạo.
Hình 2 Chiến lược tìm kiếm và sơ đồ
Dựa trên điều tra có hệ thống và phân tích dữ liệu, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng tổng cộng 19 hợp chất flavonoid được đánh dấu rõ ràng là thuốc đã được báo cáo trên toàn cầu (Hình 3). Theo bộ xương cốt lõi của chúng, chúng được phân loại thành bảy flavon, hai flavonol, hai 3-methylflavone, một dihydroflavone, một dihydroflavonol, bốn isoflavone, một flavan và một chalcone.
Phân tích đặc điểm cấu trúc chi tiết cho thấy hai trong số các hợp chất này là glucuronide, trong khi bốn hợp chất khác chứa phần -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glucopyranoside (rutinoside). Đáng chú ý, một hợp chất tồn tại dưới dạng muối nhôm sunfat có trọng lượng phân tử tương đối lớn (m/z 2133,65); một loại khác là muối natri cacbonat có trọng lượng phân tử nhỏ hơn (m/z 414,03). Con đường tổng hợp của hợp chất muối nhôm sunfat này (được cho là diosmin nhôm sunfat) có thể bắt nguồn từ hesperidin, chất này trải qua quá trình khử hydro để tạo ra diosmin, sau đó là sulfo hóa để tạo thành chất trung gian quan trọng và cuối cùng kết hợp với nhôm clorua bazơ.
Ngoài ra, ba hợp chất khác chứa ít nhất một nguyên tử nitơ trong cấu trúc phân tử của chúng. Trong số đó, một hợp chất ở dạng muối amoni bậc bốn, trong khi hai hợp chất còn lại là-hợp chất không muối chứa nitơ-có chứa các đơn vị cấu trúc dị vòng.
Hình 3 Hiện có 19 loại thuốc flavonoid được bán trên thị trường và số CAS của chúng (dấu đỏ biểu thị nguồn gốc tự nhiên)
Ngoài ra, hiện có 20 loại thuốc ứng cử viên flavonoid trong nghiên cứu lâm sàng, bao gồm 7 flavon (hợp chất 20–26 trong Hình 4), 3 flavonol (hợp chất 27–29 trong Hình 4), 3 dihydroflavone (hợp chất 30–32 trong Hình 4), 2 isoflavone (hợp chất 33 và 34 trong Hình 4), 4 flavanone (hợp chất 35–38 trong Hình 4) và 1 chalcone (hợp chất 39 trong Hình 4).
So với các loại thuốc được bán trên thị trường, những loại thuốc lâm sàng này kết hợp nhiều dị tố hơn trong cấu trúc của chúng (ví dụ: các hợp chất 22–24, 33, 37, 39). Cụ thể:
Các hợp chất 22 và 23 đều có vòng piperidine gắn ở vị trí C-8, với vị trí C-2 được thay thế bằng nguyên tử clo và C7–OH của hợp chất 23 được biến đổi thêm bằng nhóm photphat.
Hợp chất 24 thay thế vòng piperidin ở C-8 bằng vòng tetrahydrofuran và C4–H được thay thế bằng nhóm trifluorometyl (–CF₃).
Hợp chất 33 có nhóm purine liên kết với chuỗi bên C-2 thông qua liên kết amin và vị trí C-30 được thay thế bằng nguyên tử flo.
Hợp chất 37 chứa 4 nguyên tử flo và nguyên tử nitơ trong phân tử của nó.
Hợp chất 39 giới thiệu một nguyên tử lưu huỳnh.
Ngoài các dạng biến đổi nguyên tử khác loại, các hợp chất 29 và 32 còn có thể được phân loại thêm thành các dẫn xuất glycoside: hợp chất trước là pyranoglucose glycoside, và hợp chất sau chứa một nửa -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glucopyranoside (rutinoside).
Hình 4 Thuốc flavonoid hiện đang được nghiên cứu lâm sàng và số CAS của chúng (dấu đỏ biểu thị nguồn gốc tự nhiên)
Cuộc khảo sát cho thấy rằng sự phát triển của tổng cộng 16 hợp chất ứng cử viên flavonoid đã bị đình chỉ (trạng thái không{1}}hoạt động), bao gồm 6 flavon (hợp chất 40–45 trong Hình 5), 3 3-methylflavone (hợp chất 46–48 trong Hình 5), 2 dihydroflavone (hợp chất 49 và 50 trong Hình 5), 1 3-methyl-dihydroflavone (hợp chất 51 trong Hình 5), 1 dihydroflavonol (hợp chất 52 trong Hình 5), 1 isoflavone (hợp chất 53 trong Hình 5), 1 flavan (hợp chất 54 trong Hình 5) và 1 chalcone (hợp chất 55 trong Hình 5).
So với các loại thuốc được bán trên thị trường và các loại thuốc lâm sàng, nhóm hợp chất này (ví dụ: 41–44, 46–48, 52, 53) thể hiện sự đa dạng phong phú nhất của các nguyên tử dị hợp trong cấu trúc của chúng. Ví dụ:
Hợp chất 41 có vòng tetrahydrofuran ở vị trí C-8 và nguyên tử clo ở vị trí C-20.
Hợp chất 42 có sự thay thế nhóm amino ở vị trí C-20.
Hợp chất 43 chứa 3 nguyên tử flo ở vị trí C-6, C-8 và C-30 và 2 nhóm amino ở vị trí C-5 và C-40.
Hợp chất 44 được hình thành bằng cách ngưng tụ khử nước giữa 3-(propylamino)propan-1,2-diol và nhóm C7–OH.
Hợp chất 46 có vòng piperazine được nối với vị trí C-8 thông qua liên kết amit.
Hợp chất 47 có vòng piperidin nối với vị trí C-8 thông qua liên kết este.
Hợp chất 48 cũng có vòng piperidine trong chuỗi bên C-6 và phân tử này tồn tại ở dạng muối amoni bậc bốn.
Hợp chất 52 là phức hợp của silybin (13) và phosphatidylcholine.
Đặc điểm cấu trúc đáng chú ý nhất của Hợp chất 53 là vị trí C-30 của nó được thay thế bằng nhóm natri sulfonate.
Hình 5 Thuốc flavonoid không có thông tin lâm sàng cập nhật hoặc đã ngừng thử nghiệm lâm sàng và số CAS của chúng (dấu đỏ cho biết nguồn gốc tự nhiên)
Để hiểu rõ hơn về đặc tính hóa học của các loại thuốc flavonoid đã xác định và các ứng cử viên lâm sàng, các tác giả đã thực hiện phân tích tin hóa học có hệ thống bằng phần mềm DataWarrior kết hợp với phân tích thành phần chính (PCA).
Phương pháp phân tích cụ thể như sau: Dựa trên việc tham chiếu và sửa đổi một cách thích hợp các phương pháp đã thiết lập trước đó, phần mềm phân tích và trực quan hóa dữ liệu hóa học nguồn mở DataWarrior đã được sử dụng để tính toán các bộ mô tả đặc tính hóa lý cho từng cấu trúc. Những ký hiệu mô tả này bao gồm: trọng lượng phân tử (MW), số lượng chất cho liên kết hydro (HBD), số lượng chất nhận liên kết hydro (HBA), hệ số phân chia nước-octanol được tính toán (cLogP), độ hòa tan trong nước được tính toán (cLogS), số lượng liên kết xoay (RotB), diện tích bề mặt phân cực tôpô (tPSA), tỷ lệ nguyên tử carbon lai sp³- (Fsp³), số vòng thơm (RngAr), tổng diện tích bề mặt phân tử (TSA, xấp xỉ) sử dụng diện tích bề mặt có thể tiếp cận được-dung môi (SASA) với bán kính van der Waals và bán kính đầu dò là 1,4 Å), diện tích bề mặt có cực tương đối (relPSA, ước tính gần đúng bằng cách sử dụng SASA cực và không phân cực), số tâm lập thể (nStereo), số tâm lập thể trên mỗi trọng lượng phân tử (nStMW), tổng số vòng (Vòng), số vòng chứa dị tố (RngH), tỷ lệ dị vòng (RngHRs), tỷ lệ vòng thơm (RngArRs), chỉ số hình dạng phân tử (ShapeIndex) và chỉ số linh hoạt phân tử (MFlexibility).
Cuối cùng, để hiển thị trực quan sự phân bố và tính đa dạng của bộ hợp chất trong không gian hóa học, các tác giả đã sử dụng phân tích thành phần chính (PCA), một kỹ thuật giảm kích thước thống kê đa biến, chiếu tập dữ liệu mô tả hoàn chỉnh lên hai hoặc ba trục thành phần chính trực giao không thứ nguyên được hình thành bởi sự kết hợp tuyến tính của các biến ban đầu, do đó đạt được sự trực quan hóa của nó.
Hình 6 Kết quả phân tích so sánh các đặc tính hóa lý của thuốc flavonoid trên thị trường và thuốc ứng cử viên
Hình 7 Phân tích thành phần chính dựa trên cấu trúc và tính chất hóa lý của thuốc flavonoid
Nghiên cứu này có thể đại diện cho cuộc điều tra có hệ thống nhất cho đến nay về các loại thuốc flavonoid được bán trên thị trường và lâm sàng. Trong số các loại thuốc flavonoid, hợp chất flavonoid có nguồn gốc tự nhiên chiếm 47,3%, cho thấy khung flavonoid vẫn là nguồn quan trọng để khám phá các loại thuốc mới hoặc các hoạt động đầu mối tích cực trong nghiên cứu và phát triển dược phẩm.
Đáng chú ý, flavonoid glycoside chiếm tới 36,8% lượng thuốc lưu hành trên thị trường. Mặc dù các hợp chất như vậy thường không tuân theo Quy tắc năm của Lipinski nhưng chúng vẫn có thể được phát triển thành công thành thuốc. Một lời giải thích khả dĩ là tác động của quá trình glycosyl hóa lên hoạt động in vitro của flavonoid có thể khác với tác động thực tế của nó trên cơ thể. Cụ thể, khi dùng đường uống, flavonoid glycoside thường có hoạt tính sinh học tương đương hoặc thậm chí mạnh hơn aglycones tương ứng, cùng với nồng độ trong huyết tương cao hơn và thời gian lưu trú trung bình dài hơn.
Ngoài ra, nghiên cứu còn cho thấy, so với việc phát triển thuốc chống ung thư, hợp chất flavonoid cho thấy khả năng phát triển thành công cao hơn trong lĩnh vực điều trị bệnh tim mạch.
Đánh giá này cung cấp tài liệu tham khảo cho nghiên cứu tiếp theo, giúp thu hẹp phạm vi sàng lọc và giảm chi phí R&D. Các thành viên cốt lõi của nhóm, Giáo sư Xu Kuo và Phó giáo sư Ren Xia, được liệt kê là đồng-đồng tác giả đầu tiên; Giáo sư Trưởng ngành Fu Xianjun và Nhà nghiên cứu Zhang Peichen từ Viện Dược liệu, Viện Khoa học Y tế Trung Quốc và Trường Cao đẳng Y tế Liên minh Bắc Kinh, đóng vai trò là đồng tác giả tương ứng. Hơn nữa, Wang Jintao, Phó Tổng Giám đốc của Công ty TNHH Tư vấn Chongqing Kangzhou Big Data (Group) ("Yaozhi.com") và Nhà nghiên cứu Zhang Qin đã cung cấp hỗ trợ kỹ thuật quan trọng cho nghiên cứu này.
Cần lưu ý rằng mặc dù các tác giả đã truy xuất đầy đủ thông tin liên quan nhưng một số chi tiết có thể vẫn bị bỏ sót và những lời phê bình và sửa chữa mang tính xây dựng đều được hoan nghênh.
