Theo dữ liệu công khai, quy mô thị trường chế phẩm bôi ngoài da tại Hoa Kỳ đạt 10,2 tỷ đô la Mỹ vào năm 2021, so với 27,5 tỷ nhân dân tệ tại Trung Quốc trong cùng kỳ. Theo dữ liệu nghiên cứu từ ResearchandMarkets, quy mô thị trường miếng dán xuyên da toàn cầu đạt khoảng 8,67 tỷ đô la vào năm 2019 và sẽ tăng lên 10,67 tỷ đô la vào năm 2026.
Từ đó có thể thấy nhu cầu thị trường đối với các chế phẩm bôi ngoài da rất rộng và có xu hướng tăng theo từng năm. Vậy, những ưu điểm của các chế phẩm bôi ngoài da dẫn đến sự tăng trưởng của thị trường theo từng năm là gì?
Từ đó có thể thấy nhu cầu thị trường đối với các chế phẩm bôi ngoài da rất rộng và có xu hướng tăng theo từng năm. Vậy, những ưu điểm của các chế phẩm bôi ngoài da dẫn đến sự tăng trưởng của thị trường theo từng năm là gì?
Nêu bật lợi thế, doanh nghiệp cạnh tranh bố trí
Thuốc bôi ngoài da là loại chế phẩm tác động lên toàn bộ cơ thể thông qua da, dạng bào chế chủ yếu gồm thuốc dán, thuốc dán, thuốc gel,... So với thuốc uống thông thường, thuốc bôi ngoài da có những ưu điểm sau:
(1) Trước hết, thuốc dùng ngoài không đi qua đường tiêu hóa, do đó so với thuốc uống, có thể tránh được tác dụng đi qua lần đầu của thuốc ở đường tiêu hóa;
(2) Sử dụng thuốc ngoài da có thể làm giảm sự thay đổi nồng độ thuốc trong máu ở đỉnh và đáy, do đó làm giảm tác dụng phụ của thuốc;
(3) Các chế phẩm bôi ngoài da có thể được bôi trực tiếp vào vùng bị ảnh hưởng, giúp giảm tần suất dùng thuốc;
(4) Bệnh nhân sử dụng thuốc bôi ngoài da có khả năng tuân thủ cao, nếu xảy ra phản ứng có hại trong quá trình sử dụng, có thể ngừng thuốc ngay lập tức.
Có tính đến những lợi thế trên, các chế phẩm bôi ngoài da có thể cải thiện hiệu quả sự tuân thủ của bệnh nhân, chẳng hạn như dễ sử dụng, giảm tần suất dùng thuốc và giảm cường độ tác dụng phụ. Đây cũng là lý do cơ bản khiến bệnh nhân ngày càng ủng hộ các chế phẩm bôi ngoài da. Do được bệnh nhân ủng hộ, nhiều công ty cũng đang cạnh tranh để mở rộng sang lĩnh vực chế phẩm bôi ngoài da, mang lại lợi nhuận đáng kể cho công ty.
Lấy Công ty Dược phẩm Jiudian làm ví dụ, theo dữ liệu báo cáo thường niên năm 2022, loại thuốc mỡ dạng gel natri loxoprofen độc quyền của công ty này sẽ có doanh thu hơn 1,3 tỷ nhân dân tệ vào năm 2022.
Ngày 26 tháng 5 năm 2023, Henan Lingrui Pharmaceutical đã nộp đơn xin niêm yết thuốc mỡ Mupirocin. Tổng doanh số bán hàng của loại thuốc này trong năm 2022 đã vượt quá 700 triệu nhân dân tệ, doanh số bán hàng của loại thuốc này đã tăng nhanh trong những năm gần đây. Nếu được chấp thuận niêm yết, nó cũng sẽ mang lại lợi nhuận đáng kể cho Henan Lingrui Pharmaceutical.
Tuy nhiên, cách bố trí của lĩnh vực chế phẩm bôi ngoài da không hề dễ dàng, và nếu không cẩn thận, có thể dẫn đến thất bại. Lấy gel flurbiprofen làm ví dụ, nhiều doanh nghiệp đã gặp phải sự cố trong quá trình nộp đơn xin niêm yết.
(1) Trước hết, thuốc dùng ngoài không đi qua đường tiêu hóa, do đó so với thuốc uống, có thể tránh được tác dụng đi qua lần đầu của thuốc ở đường tiêu hóa;
(2) Sử dụng thuốc ngoài da có thể làm giảm sự thay đổi nồng độ thuốc trong máu ở đỉnh và đáy, do đó làm giảm tác dụng phụ của thuốc;
(3) Các chế phẩm bôi ngoài da có thể được bôi trực tiếp vào vùng bị ảnh hưởng, giúp giảm tần suất dùng thuốc;
(4) Bệnh nhân sử dụng thuốc bôi ngoài da có khả năng tuân thủ cao, nếu xảy ra phản ứng có hại trong quá trình sử dụng, có thể ngừng thuốc ngay lập tức.
Có tính đến những lợi thế trên, các chế phẩm bôi ngoài da có thể cải thiện hiệu quả sự tuân thủ của bệnh nhân, chẳng hạn như dễ sử dụng, giảm tần suất dùng thuốc và giảm cường độ tác dụng phụ. Đây cũng là lý do cơ bản khiến bệnh nhân ngày càng ủng hộ các chế phẩm bôi ngoài da. Do được bệnh nhân ủng hộ, nhiều công ty cũng đang cạnh tranh để mở rộng sang lĩnh vực chế phẩm bôi ngoài da, mang lại lợi nhuận đáng kể cho công ty.
Lấy Công ty Dược phẩm Jiudian làm ví dụ, theo dữ liệu báo cáo thường niên năm 2022, loại thuốc mỡ dạng gel natri loxoprofen độc quyền của công ty này sẽ có doanh thu hơn 1,3 tỷ nhân dân tệ vào năm 2022.
Ngày 26 tháng 5 năm 2023, Henan Lingrui Pharmaceutical đã nộp đơn xin niêm yết thuốc mỡ Mupirocin. Tổng doanh số bán hàng của loại thuốc này trong năm 2022 đã vượt quá 700 triệu nhân dân tệ, doanh số bán hàng của loại thuốc này đã tăng nhanh trong những năm gần đây. Nếu được chấp thuận niêm yết, nó cũng sẽ mang lại lợi nhuận đáng kể cho Henan Lingrui Pharmaceutical.
Tuy nhiên, cách bố trí của lĩnh vực chế phẩm bôi ngoài da không hề dễ dàng, và nếu không cẩn thận, có thể dẫn đến thất bại. Lấy gel flurbiprofen làm ví dụ, nhiều doanh nghiệp đã gặp phải sự cố trong quá trình nộp đơn xin niêm yết.
Hai mặt của 'đồng xu' là thách thức về khó khăn trong phát triển
Vậy lý do nào dẫn đến sự chậm trễ trong các đơn xin ra mắt sản phẩm? Nguyên nhân vẫn là do khó khăn trong việc phát triển các công thức bôi ngoài da, dẫn đến khoảng cách nhất định về chất lượng sản phẩm so với các công thức tham chiếu.
Đơn thuốc phức tạp và đa dạng với rào cản phát triển cao
Theo thông tin công khai, nếu các chế phẩm bôi ngoài da muốn có hiệu quả thì thường phải trải qua các quá trình sau:
◆ Giải phóng thuốc thành công;
◆ Thuốc đạt đến mục tiêu tác dụng;
◆ thuốc có hiệu lực;
◆ Thuốc duy trì nồng độ nhất định trong cơ thể và có tác dụng điều trị ổn định.
Chỉ cần đề cập đến hai quá trình đầu tiên được nêu ở trên, nó liên quan đến cách thuốc được giải phóng vào mô da và nhu cầu kiểm soát tốc độ giải phóng, điều này đã khiến nhiều công ty thất vọng trong quá trình này.
Ngoài ra, thành phần của các chế phẩm bôi ngoài da rất phức tạp và đa dạng, đơn thuốc có thể bao gồm nhiều thành phần khác nhau như pha dầu, pha nước, chất hoạt động bề mặt, chất đồng hoạt động bề mặt và chất tăng cường hấp thụ qua da. Sự thay đổi của từng thành phần và thông số quy trình có thể ảnh hưởng đến khả năng hấp thụ và hiệu quả của thuốc.
Vì vậy, xét về mặt thành phần, các chế phẩm bôi ngoài da phức tạp hơn các chế phẩm rắn uống và tiêm, và nhiệt động học của chúng không ổn định. Cấu trúc bên trong và hiệu suất của chúng sẽ liên tục thay đổi, và những thay đổi nhỏ này sẽ có tác động đáng kể đến hiệu quả lâm sàng của thuốc. Giải pháp cho vấn đề này chỉ đơn giản là đạt được sự nhất quán với công thức tham chiếu càng nhiều càng tốt, bao gồm việc nghiên cứu chất lượng của công thức.
Có nhiều thuộc tính chất lượng quan trọng khác nhau và khó khăn trong nghiên cứu và phát triển đã tăng vọt
Vào ngày 16 tháng 3 năm 2021, CDE đã ban hành "Nguyên tắc hướng dẫn cho công nghệ nghiên cứu di truyền hóa học tại chỗ trên da (Thử nghiệm)". Mặc dù nguyên tắc hướng dẫn này dành riêng cho thuốc gốc, nhưng nghiên cứu và phát triển thuốc mới cũng có thể sử dụng nguyên tắc hướng dẫn này để hiểu nội dung nghiên cứu chất lượng có liên quan.
(1) Nghiên cứu theo toa
Nếu là thuốc generic, cần tham khảo công thức tham chiếu. Nhìn chung, loại tá dược (Q1) và liều lượng (Q2) của thuốc generic và công thức tham chiếu về cơ bản phải giống nhau. Nếu là thuốc mới, có thể lựa chọn tá dược theo nhu cầu thực tế. Tuy nhiên, cần lưu ý những điều sau:
Chú ý đến ảnh hưởng của tá dược đến tính thấm của da, chẳng hạn như tác động của chất hoạt động bề mặt đến tính thấm của tế bào sừng da. Đồng thời, cũng cần cân nhắc đến tính hợp lý và cần thiết của việc thêm chất tăng cường hấp thu qua da, chất kháng khuẩn, chất ổn định và chất chống oxy hóa vào đơn thuốc. Nếu thực sự cần thiết phải thêm chúng, cần cung cấp thông tin tương ứng để đảm bảo an toàn và hiệu quả.
(2) Nghiên cứu quy trình
Đối với phần nghiên cứu quy trình, vì quy trình sản xuất có tác động đáng kể đến chất lượng sản phẩm nên nguyên tắc chỉ đạo này đề xuất tham khảo các yêu cầu có liên quan của ICHQ8 và ICHQ9, đồng thời tiến hành nghiên cứu đầy đủ về các bước và thông số quy trình ảnh hưởng đến các thuộc tính chất lượng chính.
(3) Nghiên cứu chất lượng
Các thuộc tính chất lượng chính của chế phẩm bôi ngoài da thường bao gồm nhưng không giới hạn ở các mục sau: hình thức, dạng tinh thể, phân bố kích thước hạt, kích thước giọt, tính chất lưu biến, giá trị pH, độ nhớt, độ đồng đều hàm lượng, giới hạn vi khuẩn, các chất liên quan, hàm lượng tác nhân kìm khuẩn và hàm lượng chất chống oxy hóa Chế phẩm vô trùng (dùng cho bỏng (trừ bỏng độ I hoặc độ II nhẹ) hoặc chấn thương nặng), cũng như thử nghiệm giải phóng trong ống nghiệm (IVRT) và thử nghiệm xuyên da trong ống nghiệm (IVPT).
Sau khi giải quyết các vấn đề trên, vô số doanh nghiệp cuối cùng sẽ phải đối mặt với quá trình mở rộng sản xuất, đây là một quá trình đau đớn. Vậy những khó khăn trong việc mở rộng sản xuất các chế phẩm bôi ngoài da là gì?
Việc phóng đại các thông số sản xuất có tác động đáng kể và yêu cầu thiết bị cao
Khó khăn trong quá trình chuyển giao: Các công thức bôi ngoài da thuộc về các công thức phức tạp, và khó khăn đầu tiên trong việc mở rộng quy mô các công thức phức tạp là những thay đổi trong các thông số quy trình có tác động đáng kể đến chất lượng sản phẩm. Trước khi mở rộng quy mô sản xuất, việc chuyển giao quy trình là điều không thể tránh khỏi và tại thời điểm này, một số điều chỉnh thông số thường được thực hiện. Tuy nhiên, do tác động đáng kể của những thay đổi trong các thông số quy trình của các công thức bôi ngoài da đến chất lượng sản phẩm, chúng ta nên trình bày chi tiết về tác động của từng thông số đối với sản phẩm trong giai đoạn thử nghiệm và xác định phạm vi thông số an toàn nhất có thể.
Yêu cầu thiết bị cao: Thiết bị tốt hay không phụ thuộc chủ yếu vào độ chính xác của nó. Lý do cơ bản là độ chính xác cao, chất lượng sản phẩm tốt hơn và tính song song giữa các lô tốt hơn. Do yêu cầu cao về độ chính xác kiểm soát thông số trong các công thức bôi ngoài da, độ chính xác kiểm soát của thiết bị cũng cao. Trong quá trình phát triển các công thức bôi ngoài da, thiết bị là mắt xích quan trọng quyết định sự thành công của thuốc.
Vậy làm sao để khắc phục những khó khăn trên? Không cần phải nói, về mặt thiết bị, việc lựa chọn thiết bị có hiệu suất tốt hơn là điều đương nhiên. Đồng thời, tốt nhất là kết hợp thiết bị thí điểm với thiết bị quy mô nhỏ, có thể giảm bớt những khó khăn gặp phải trong quá trình khuếch đại. Đối với quy trình, điều chúng ta có thể làm là hiểu sâu sắc về các dự án mà chúng ta đang thực hiện và điều rất quan trọng là phải đạt được ba điểm sau:
Trong giai đoạn khởi tạo dự án, cần phải phân tích sâu sắc đơn thuốc và quy trình, thiết lập các thuộc tính chất lượng chính, đánh giá các đặc tính của nguyên liệu thô, tá dược và tác động của các bước quy trình khác nhau đến chất lượng sản phẩm;
Trong giai đoạn phát triển đơn thuốc và quy trình, chúng ta phải tiến hành kiểm tra đơn thuốc và quy trình ở giai đoạn phòng thí nghiệm để xác nhận tác động của đơn thuốc và quy trình của chúng ta đối với chất lượng sản phẩm, và cuối cùng là xây dựng các tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu thô và phạm vi thông số quy trình phù hợp dựa trên tác động;
Cuối cùng, chúng ta chuyển sang giai đoạn chuyển giao công nghệ, bao gồm những thay đổi về quy mô lô và thiết bị. Những gì chúng ta có thể làm là tối ưu hóa các thông số của thiết bị thí điểm bằng cách làm quen với thiết bị và các thông số thử nghiệm nhỏ mà chúng ta đã xác định, để đảm bảo rằng chất lượng của các sản phẩm được sản xuất trong quá trình sản xuất mở rộng quy mô không bị ảnh hưởng. Trong quá trình này, tầm quan trọng của phạm vi các thông số quy trình được khám phá trong giai đoạn thí điểm là hiển nhiên, nhưng đồng thời, sự hiểu biết của nhà sản xuất về thiết bị thí điểm và thiết bị thí điểm cũng đặc biệt quan trọng. Sự hiểu biết về thiết bị là thước đo trong tim khi điều chỉnh các thông số.
Bản tóm tắt ngắn gọn
Đơn thuốc phức tạp và đa dạng với rào cản phát triển cao
Theo thông tin công khai, nếu các chế phẩm bôi ngoài da muốn có hiệu quả thì thường phải trải qua các quá trình sau:
◆ Giải phóng thuốc thành công;
◆ Thuốc đạt đến mục tiêu tác dụng;
◆ thuốc có hiệu lực;
◆ Thuốc duy trì nồng độ nhất định trong cơ thể và có tác dụng điều trị ổn định.
Chỉ cần đề cập đến hai quá trình đầu tiên được nêu ở trên, nó liên quan đến cách thuốc được giải phóng vào mô da và nhu cầu kiểm soát tốc độ giải phóng, điều này đã khiến nhiều công ty thất vọng trong quá trình này.
Ngoài ra, thành phần của các chế phẩm bôi ngoài da rất phức tạp và đa dạng, đơn thuốc có thể bao gồm nhiều thành phần khác nhau như pha dầu, pha nước, chất hoạt động bề mặt, chất đồng hoạt động bề mặt và chất tăng cường hấp thụ qua da. Sự thay đổi của từng thành phần và thông số quy trình có thể ảnh hưởng đến khả năng hấp thụ và hiệu quả của thuốc.
Vì vậy, xét về mặt thành phần, các chế phẩm bôi ngoài da phức tạp hơn các chế phẩm rắn uống và tiêm, và nhiệt động học của chúng không ổn định. Cấu trúc bên trong và hiệu suất của chúng sẽ liên tục thay đổi, và những thay đổi nhỏ này sẽ có tác động đáng kể đến hiệu quả lâm sàng của thuốc. Giải pháp cho vấn đề này chỉ đơn giản là đạt được sự nhất quán với công thức tham chiếu càng nhiều càng tốt, bao gồm việc nghiên cứu chất lượng của công thức.
Có nhiều thuộc tính chất lượng quan trọng khác nhau và khó khăn trong nghiên cứu và phát triển đã tăng vọt
Vào ngày 16 tháng 3 năm 2021, CDE đã ban hành "Nguyên tắc hướng dẫn cho công nghệ nghiên cứu di truyền hóa học tại chỗ trên da (Thử nghiệm)". Mặc dù nguyên tắc hướng dẫn này dành riêng cho thuốc gốc, nhưng nghiên cứu và phát triển thuốc mới cũng có thể sử dụng nguyên tắc hướng dẫn này để hiểu nội dung nghiên cứu chất lượng có liên quan.
(1) Nghiên cứu theo toa
Nếu là thuốc generic, cần tham khảo công thức tham chiếu. Nhìn chung, loại tá dược (Q1) và liều lượng (Q2) của thuốc generic và công thức tham chiếu về cơ bản phải giống nhau. Nếu là thuốc mới, có thể lựa chọn tá dược theo nhu cầu thực tế. Tuy nhiên, cần lưu ý những điều sau:
Chú ý đến ảnh hưởng của tá dược đến tính thấm của da, chẳng hạn như tác động của chất hoạt động bề mặt đến tính thấm của tế bào sừng da. Đồng thời, cũng cần cân nhắc đến tính hợp lý và cần thiết của việc thêm chất tăng cường hấp thu qua da, chất kháng khuẩn, chất ổn định và chất chống oxy hóa vào đơn thuốc. Nếu thực sự cần thiết phải thêm chúng, cần cung cấp thông tin tương ứng để đảm bảo an toàn và hiệu quả.
(2) Nghiên cứu quy trình
Đối với phần nghiên cứu quy trình, vì quy trình sản xuất có tác động đáng kể đến chất lượng sản phẩm nên nguyên tắc chỉ đạo này đề xuất tham khảo các yêu cầu có liên quan của ICHQ8 và ICHQ9, đồng thời tiến hành nghiên cứu đầy đủ về các bước và thông số quy trình ảnh hưởng đến các thuộc tính chất lượng chính.
(3) Nghiên cứu chất lượng
Các thuộc tính chất lượng chính của chế phẩm bôi ngoài da thường bao gồm nhưng không giới hạn ở các mục sau: hình thức, dạng tinh thể, phân bố kích thước hạt, kích thước giọt, tính chất lưu biến, giá trị pH, độ nhớt, độ đồng đều hàm lượng, giới hạn vi khuẩn, các chất liên quan, hàm lượng tác nhân kìm khuẩn và hàm lượng chất chống oxy hóa Chế phẩm vô trùng (dùng cho bỏng (trừ bỏng độ I hoặc độ II nhẹ) hoặc chấn thương nặng), cũng như thử nghiệm giải phóng trong ống nghiệm (IVRT) và thử nghiệm xuyên da trong ống nghiệm (IVPT).
Sau khi giải quyết các vấn đề trên, vô số doanh nghiệp cuối cùng sẽ phải đối mặt với quá trình mở rộng sản xuất, đây là một quá trình đau đớn. Vậy những khó khăn trong việc mở rộng sản xuất các chế phẩm bôi ngoài da là gì?
Việc phóng đại các thông số sản xuất có tác động đáng kể và yêu cầu thiết bị cao
Khó khăn trong quá trình chuyển giao: Các công thức bôi ngoài da thuộc về các công thức phức tạp, và khó khăn đầu tiên trong việc mở rộng quy mô các công thức phức tạp là những thay đổi trong các thông số quy trình có tác động đáng kể đến chất lượng sản phẩm. Trước khi mở rộng quy mô sản xuất, việc chuyển giao quy trình là điều không thể tránh khỏi và tại thời điểm này, một số điều chỉnh thông số thường được thực hiện. Tuy nhiên, do tác động đáng kể của những thay đổi trong các thông số quy trình của các công thức bôi ngoài da đến chất lượng sản phẩm, chúng ta nên trình bày chi tiết về tác động của từng thông số đối với sản phẩm trong giai đoạn thử nghiệm và xác định phạm vi thông số an toàn nhất có thể.
Yêu cầu thiết bị cao: Thiết bị tốt hay không phụ thuộc chủ yếu vào độ chính xác của nó. Lý do cơ bản là độ chính xác cao, chất lượng sản phẩm tốt hơn và tính song song giữa các lô tốt hơn. Do yêu cầu cao về độ chính xác kiểm soát thông số trong các công thức bôi ngoài da, độ chính xác kiểm soát của thiết bị cũng cao. Trong quá trình phát triển các công thức bôi ngoài da, thiết bị là mắt xích quan trọng quyết định sự thành công của thuốc.
Vậy làm sao để khắc phục những khó khăn trên? Không cần phải nói, về mặt thiết bị, việc lựa chọn thiết bị có hiệu suất tốt hơn là điều đương nhiên. Đồng thời, tốt nhất là kết hợp thiết bị thí điểm với thiết bị quy mô nhỏ, có thể giảm bớt những khó khăn gặp phải trong quá trình khuếch đại. Đối với quy trình, điều chúng ta có thể làm là hiểu sâu sắc về các dự án mà chúng ta đang thực hiện và điều rất quan trọng là phải đạt được ba điểm sau:
Trong giai đoạn khởi tạo dự án, cần phải phân tích sâu sắc đơn thuốc và quy trình, thiết lập các thuộc tính chất lượng chính, đánh giá các đặc tính của nguyên liệu thô, tá dược và tác động của các bước quy trình khác nhau đến chất lượng sản phẩm;
Trong giai đoạn phát triển đơn thuốc và quy trình, chúng ta phải tiến hành kiểm tra đơn thuốc và quy trình ở giai đoạn phòng thí nghiệm để xác nhận tác động của đơn thuốc và quy trình của chúng ta đối với chất lượng sản phẩm, và cuối cùng là xây dựng các tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu thô và phạm vi thông số quy trình phù hợp dựa trên tác động;
Cuối cùng, chúng ta chuyển sang giai đoạn chuyển giao công nghệ, bao gồm những thay đổi về quy mô lô và thiết bị. Những gì chúng ta có thể làm là tối ưu hóa các thông số của thiết bị thí điểm bằng cách làm quen với thiết bị và các thông số thử nghiệm nhỏ mà chúng ta đã xác định, để đảm bảo rằng chất lượng của các sản phẩm được sản xuất trong quá trình sản xuất mở rộng quy mô không bị ảnh hưởng. Trong quá trình này, tầm quan trọng của phạm vi các thông số quy trình được khám phá trong giai đoạn thí điểm là hiển nhiên, nhưng đồng thời, sự hiểu biết của nhà sản xuất về thiết bị thí điểm và thiết bị thí điểm cũng đặc biệt quan trọng. Sự hiểu biết về thiết bị là thước đo trong tim khi điều chỉnh các thông số.
Bản tóm tắt ngắn gọn
Do có nhiều ưu điểm và thị trường rộng lớn, các chế phẩm bôi ngoài da dần trở thành lĩnh vực mà nhiều doanh nghiệp cạnh tranh để bố trí. Tuy nhiên, vẫn còn một số khó khăn trong nghiên cứu và phát triển các chế phẩm bôi ngoài da và chuyển giao quy trình, đây cũng là những khó khăn mà mỗi doanh nghiệp mới vào nghề cần phải vượt qua. Tuy nhiên, mặc dù có nhiều điểm đau và khó khăn trong quá trình phát triển, nhưng do nhu cầu thị trường thúc đẩy, với sự đổi mới công nghệ liên tục, công nghệ "nút thắt cổ chai" cho nghiên cứu và phát triển sáng tạo các chế phẩm bôi ngoài da cuối cùng sẽ được khắc phục.
